自治州地处天山南麓和昆仑山北坡之间，纵贯帕米尔高原东部，与塔里木盆地西缘相连，海拔最低处1197米，最高处7719米，绝对高差达6522米。山地占全州总面积的90%以上。以克孜勒苏河为界，克孜勒苏河以北从乌恰北部、阿图什市的北部直到阿合奇县全境，为天山南麓；克孜勒苏河以南，由北向南包括乌恰县西南部和阿克陶县西南部绝大部分山区，为帕米尔高原和西昆仑山区。境内的“冰山之父”慕士塔格峰海拔7546米，公格尔峰海拔7719米，为自治州最高点。自治州境内海拔5000米以上的高山有16座，山顶终年积雪，最厚处达100多米。山间遍布冰川，主要冰川有20多片，总面积达1 960.8平方千米。

主要平原有阿图什市的恰克玛克～博古孜河中下游冲积平原、阿克陶县的帕米尔山前冲积扇平原、盖孜河～库山河三角洲平原。主要盆地有阿图什市的哈拉峻、吐古买提盆地和乌恰县的黑孜苇盆地。主要谷地有阿合奇县的托什干谷地、阿图什市的上阿图什谷地、阿克陶县的苏巴什谷地和木吉谷地等。这些平原、盆地和谷地，一般在海拔1 200～3500米之间，为自治州主要的农牧业区。

境内沟壑交错、河流纵横，由东北向西南分布有托什干河、博古孜河、恰克玛克河、克孜勒苏河、盖孜河、库山河、叶尔羌河等七大水系。除上述七大水系外，自治州南部还有艾格孜牙、且木干、铁列克、克孜勒治业克等大小河流100余条。这些河流大都为内陆河。共有天然湖泊18处、35个，其中淡水湖多集中于阿克陶县的布伦口、苏巴什一带，最大的为布伦库勒、喀拉库勒湖。阿合奇县西北部山区也有少量淡水湖。淡水湖多为高山湖泊，一般海拔都在3000米以上，另外还有部分冰湖。咸水湖(盐湖)多分布于阿图什市北部盆地，最大的为硝尔库勒和吐孜苏盖特盐湖。

自治州地处中纬度欧亚大陆中心，属暖温带大陆气候。平原地区日照充足，四季分明，干旱少雨，温差较大。春季升温快，天气多变，多风，多浮尘；夏季炎热；秋季凉爽，降温迅速；冬季寒冷，多晴日。山区气候寒冷，热量不足，降水不均，积雪不稳，四季不明，冬季漫长，一年内仅有冷暖之分。自治州虽地处温带，但地形复杂，气候垂直反应迅速，地带性明显。平原区为暖温带，最冷月平均气温－6.3～10.9℃，无霜期200～240天，年平均降水70～120毫米，具有发展种植业和林果、园艺业的特殊优势。草场广阔牧草资源丰富，种类繁多，发展高山草原畜牧业有一定的潜力。中草药资源主要有甘草、紫草、雪莲等。野生动物资源丰富，有不少珍稀动物，如雪豹、雪鸡、猞猁、天鹅、疣鼻雕等国家保护动物40多种。

自治州境内地表水年径流量约79.62亿立方米，占全新疆地表水径流量的10%；地下水储量23亿立方米。自治州水能资源居南疆之冠，仅七大河流理论水能量就达747.46万千瓦，占全新疆水能资源的22.3%，发展水电事业潜力很大。至21世纪初，自治州已着手盖孜河、托什干河、克孜勒苏河、叶尔羌河的水电开发工作。

矿物资源种类多、品类齐全。到2006年时，境内已发现矿种69种、矿产地457处。已探明或初步探明储量并计入储量库的矿产有：天然气、煤、铁、钴、铜、铅、锌、镉、金、银、盐、硫（硫铁矿）、水晶、石灰岩、粘土等15种，共64处。其中，大型矿床8处，中型矿床9处，小型矿床47处。

自治州的阿图什、阿克陶是有名的瓜果之乡。地方优质品种主要有无花果、葡萄、杏、石榴、桃、梨、沙枣、巴旦木等，瓜类主要有甜瓜、西瓜等。无花果是阿图什市的特产，已誉满天山南北，阿图什被称作“无花果之乡”。无花果为稀有果品，甜美可口、营养丰富。阿图什葡萄品种较多，以“木纳格”葡萄最为有名，其最大特点是易于长期存放，不需任何保鲜措施即可保鲜到来年3～4月份。“喀拉库赛”甜瓜肉厚质细，甜而香脆，已远销到国内各大城市及香港等地。杏的品种较多，产量也较高，以阿图什市上阿图什乡的“胡苑乃克”和阿克陶县巴仁乡的银杏最佳。杏脯、杏干、杏子酱有较好的销路和市场，为自治州的一大特产。